TSN222双机制肉瘤多线瘤内注射I/II期临床试验

补贴待公布｜肉瘤临床试验项目正在上海招募，符合条件者可报名。

TSN222双机制肉瘤多线瘤内注射I/II期临床试验

开展中心：上海、武汉　年龄要求：18~70周岁　体重指数：BMI 18~28　研究药物：mg瘤内注射，每周或每两周一次　适应症：肉瘤

疾病与治疗背景

以手术为主，结合放化疗；部分亚型有对应的靶向方向。
肉瘤是来源于间叶组织的恶性肿瘤，类型繁多、各亚型差异很大。
需依靠病理与分子检测明确亚型。

方案关键信息

以下为该项目公布的试验方案要点与入选/排除条件，供报名前自查。

研究分期

I期、II期

针对疾病

经标准治疗进展的软组织肉瘤

开展地区

上海、武汉（计划入组约 40 人）

给药方式

mg瘤内注射，每周或每两周一次

药物机制

TSN222通过靶向STING激活固有免疫，诱导I型干扰素产生，促进抗原呈递细胞和T细胞活化，增强抗肿瘤免疫。同时，其在体内代谢为clofarabine，抑制DNA合成，发挥细胞毒作用，导致肿瘤细胞凋亡并释放肿瘤抗原，进一步激活STING通路，形成正反馈，增强抗肿瘤活性。

入选标准

1. 受试者符合以下所有条件者，方可入组本临床研究：
2. 自愿参加本次临床试验，理解并遵循研究程序并自愿签署 ICF；
3. 签署 ICF 时年龄≥18 周岁；
4. 预期寿命≥3 个月；
5. 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分：0 或 1 分；
6. 至少有一个≥10 mm 在直视下或影像学引导下可注射且可重复活检的肿瘤病灶（如皮肤病灶、皮下病灶或淋巴结病灶等）
7. 注意：在本研究中，引起注射风险较大的病灶不可用于注射（如紧邻气道、可能引起气道堵塞的病灶，或者包绕大血管的病灶）；既往放疗过的病灶只有经影像学评估疾病进展后才可作为注射病灶；
8. 至少有一个可测量的肿瘤病灶（根据实体瘤RECIST 1.1标准或淋巴瘤Lugano2014 标准）（仅适用于 II 期阶段）；
9. 符合以下疾病状态要求：
10. I 期研究阶段：
11. • 经组织学或细胞学确认的不可切除的局部晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者，既往抗肿瘤标准治疗后疾病进展或不能耐受，或没有标准治疗选择；
12. II 期研究阶段：
13. • 队列 1：经组织学或细胞学确诊的不可切除局部晚期或转移性头颈部鳞癌且不适合接受根治性局部治疗；既往接受至少一线系统性抗肿瘤治疗后疾病进展或不能耐受，且无其他可获益的标准治疗选择。
14. • 队列 2：经组织学或细胞学确认的不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤；对于有 BRAF 突变的受试者，既往至少接受二种抗肿瘤治疗后疾病进展或不能耐受，且无其他可获益的标准治疗选择；对于 BRAF 野生型受试者，既往接受至少一线抗肿瘤治疗后疾病进展或不能耐受，且无其他可获益的标准治疗选择。
15. • 队列 3：经组织学或细胞学确认的不可手术切除的局部晚期或转移性其他实体瘤或淋巴瘤受试者，既往抗肿瘤标准治疗后疾病进展或不能耐受，或者没有标准治疗选择。
16. 足够的骨髓功能：
17. • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；
18. • 血红蛋白≥ 100g/L (首次给药前 14 天内没有输血或接受促红素治疗)；
19. • 血小板计数≥100×10^9/L。
20. 足够的肾脏功能：根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min；
21. 足 够 的 肝 脏 功 能： AST 和 ALT≤2.5×ULN （ 如 存 在 肝 转 移， AST 和ALT≤5×ULN）；TBIL≤1.5×ULN；
22. 血白蛋白≥30g/L；
23. 足够的凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5× ULN（除非接受影响上述检测值的治疗性抗凝治疗，则检测值应该处于符合抗凝治疗预期的稳定水平）；
24. 有生育能力的女性（WOCBP）和男性受试者必须同意在试验期间和末次用药后至少 6 个月内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲），避孕方法应符合当地法规。WOCBP 和绝经后女性的定义以及避孕指南的详细信息请参见附录 6。

排除标准

1. 符合以下任一标准的受试者将被排除：
2. 未经治疗或有症状的中枢神经系统（CNS）转移。注：经治疗的无症状 CNS 转移受试者如果在针对 CNS 病灶治疗后至少 4 周内临床稳定且不需要类固醇维持治疗，则有资格入组研究。脑膜转移和脑干转移不论是否有症状均应排除。
3. 合并其他恶性肿瘤病史者。除外那些可治愈的且在过去 5 年内没有复发的恶性肿瘤（如完全切除的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和任何类型的原位癌）（仅适用于 II 期研究阶段）；
4. 既往抗肿瘤治疗的不良反应未能恢复至 CTCAE 5.0 等级评分≤1 级（脱发除外，周围神经毒性可接受≤2 级）；
5. 在首次使用研究药物前 3 周内或药物 5 个半衰期内（以较短时间为准）接受过化疗药物、靶向治疗和抗肿瘤中药；在首次使用研究药物前 4 周内或药物5 个半衰期内（以较短时间为准）接受过抗肿瘤免疫治疗；
6. 在首次使用研究药物前 4 周内进行过根治性放疗，或者前 2 周内进行局部姑息性放疗，如针对骨转移或局部肿瘤造成疼痛的姑息治疗；
7. 在首次研究药物给药前 4 周内参加过干预性临床研究并且接受其他研究药物治疗；
8. 在首次使用研究药物前 4 周内进行过大手术或预计在本研究期间有重大手术者；
9. 首次使用研究药物前 4 周内有严重感染者，或首次使用研究药物前 2 周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者；
10. 活动性乙型病毒性肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]结果阳性且乙型肝炎病毒[HBV] DNA>2000 IU/ml）或活动性丙型病毒性肝炎（丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性且 HCV RNA 阳性）；
11. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史；
12. 间质性肺病的病史，或者目前存在活动性肺炎、需要激素治疗的放射性肺炎或者其他控制不佳的肺部疾病；
13. 未很好控制的、有症状的体腔积液（胸水、腹水、心包积液等）；
14. 既往或目前有严重的出血（3 个月内出血>30ml）或咳血（4 周内>2.5ml 或至少 0.5 茶匙的新鲜血液）；
15. 在首次使用研究药物前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（美国纽约心脏病学会 [NYHA]心功能分级≥II 级）或需要药物治疗的心律失常等严重的心血管疾病者；
16. 药物治疗控制不佳的高血压（收缩压＞150 mmHg和/或舒张压＞90 mmHg）；
17. 根据 12 导联 ECG（重复三次）使用 Fridericia 公式校正后的平均 QT 间期（QTcF）延长至＞480 毫秒（ms），或有尖端扭转型室性心动过速的其他风险因素病史（如心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史或直系亲属中有
18. 40 岁以下的不明原因猝死）；
19. 严重的胃肠道疾病，包括但不限于：
20. • 首次给药前 3 个月内有消化性溃疡病。
21. • 首次给药前 3 个月内出现过具有临床意义的胃肠道出血，表现为呕血、便血或黑便，且内窥镜检查或结肠镜检查结果没有消退证据。
22. • 首次给药前 4 周内存在需要持续治疗的活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射性结肠炎和缺血性结肠炎。
23. • 有溃疡性结肠炎或克罗恩氏病病史。
24. 患有活动性或有可能复发的自身免疫性疾病的受试者，或高风险（如接受过器官或干细胞移植需要接受免疫抑制治疗）的受试者。但允许患以下疾病的受试者入组：
25. ·病情稳定的 I 型糖尿病受试者；
26. ·只需接受替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；
27. 入组前 14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；但以下情况允许入组：
28. ·允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；
29. ·允许预防性短期小剂量皮质类固醇用药（如预防造影剂过敏）或将其用于治疗非自身免疫性疾病（如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应），但至少应在首次给药 7 天前完成；
30. 在首次使用研究药物前 4 周内接种过活疫苗者；
31. 已知对试验药物及其组成成分过敏者；
32. 既往接受过 STING 激动剂治疗或 clofarabine；
33. 妊娠期或哺乳期女性；
34. 任何其它疾病以及伴随治疗、代谢异常、体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑受试者具有不适合使用试验药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使受试者处于高风险的情况。

登记编号

TSN222-101CH

符合条件可在线登记，工作人员会主动联系您。

以下为项目方原文

药物名称： TSN222
• 作用机制：TSN222 为新型的合成环状二核苷酸（CDN）类小分子化合物，能够发挥免疫激活和细胞毒双重作用。TSN222 不仅通过靶向 STING激活机体的固有免疫，引起与 I 型干扰素（IFN）相关的免疫功能激活，以及抗原呈递细胞（APCs）和肿瘤杀伤 T 细胞的活化，而且 TSN222 在体内代谢为 clofarabine（第二代嘌呤核苷类似物），通过抑制 DNA 的合成而发挥细胞毒作用，引起凋亡 DNA 和肿瘤抗原的释放，从而进一步激活 STING 通路，增强抗肿瘤活性。
• 剂型和规格：注射用无菌粉末，5mg/瓶
• 给药途径：瘤内注射（Intratumoral injection）